Μια μελέτη εξήγησε γιατί ορισμένες ανοσοθεραπείες δεν αποδίδουν πάντα τα αναμενόμενα. Η έρευνα θα μπορούσε να βοηθήσει τους επαγγελματίες υγείας να προσδιορίσουν ποιοι ασθενείς με καρκίνο θα ωφεληθούν περισσότερο από φάρμακα γνωστά ως αναστολείς αποκλεισμού σημείων ελέγχου.
Οι αναστολείς αποκλεισμού σημείων ελέγχου, μια κατηγορία αντικαρκινικών φαρμάκων, δείχνουν πολλά υποσχόμενα στη θεραπεία ορισμένων καρκινοπαθών. Αυτά τα φάρμακα απελευθερώνουν πίεση στην απόκριση των Τ-κυττάρων του σώματος, ενδυναμώνοντας τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να επιτίθενται στους όγκους.
Ορισμένοι όγκοι περιέχουν πολλές μεταλλαγμένες πρωτεΐνες και μελέτες έχουν δείξει ότι αυτοί οι ασθενείς ανταποκρίνονται καλύτερα σε αυτά τα φάρμακα. Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι αυτό συμβαίνει επειδή αυτές οι πρωτεΐνες παρέχουν πολλαπλούς στόχους για επίθεση των Τ κυττάρων. Ωστόσο, οι αναστολείς αποκλεισμού σημείων ελέγχου αποτυγχάνουν να θεραπεύσουν τουλάχιστον το 50% των ατόμων των οποίων οι όγκοι παρουσιάζουν σημαντικό μεταλλακτικό φορτίο.
Μια πρόσφατη μελέτη του MIT προσφέρει ένα πιθανό σκεπτικό για το γιατί μπορεί να συμβαίνει αυτό. Σε μια μελέτη σε ποντίκια, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η αξιολόγηση της ποικιλομορφίας των μεταλλάξεων σε έναν όγκο παρήγαγε πολύ πιο ακριβείς προβλέψεις για το εάν η θεραπεία θα ήταν αποτελεσματική από την ανάλυση του συνολικού αριθμού μεταλλάξεων στον όγκο.
Αυτές οι πληροφορίες, εάν επιβεβαιωθούν σε κλινικές μελέτες, θα μπορούσαν να βοηθήσουν τους επαγγελματίες του ιατρικού τομέα στην επιλογή ασθενών που θα ανταποκριθούν θετικά στους αναστολείς αποκλεισμού σημείων ελέγχου.
Τα φάρμακα του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, αν και είναι εξαιρετικά αποτελεσματικά στις σωστές συνθήκες, δεν είναι χρήσιμα για όλους τους καρκινοπαθείς. Σύμφωνα με τους ερευνητές, αυτή η ανακάλυψη «καταδεικνύει ξεκάθαρα το ρόλο της γενετικής ετερογένειας στον καρκίνο στον καθορισμό της αποτελεσματικότητας αυτών των θεραπειών».
Ένα μικρό ποσοστό όγκων σε όλους τους τύπους καρκίνου έχουν αυτό που ονομάζεται υψηλό φορτίο μετάλλαξης όγκου (TMB). Αυτό σημαίνει ότι κάθε κύτταρο τους έχει πολύ μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων. Μερικοί από αυτούς τους όγκους έχουν ανωμαλίες στη διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA, πιο συχνά στον μηχανισμό επιδιόρθωσης ασυμφωνίας DNA.
Αυτοί οι όγκοι πιστεύεται ότι είναι ελκυστικοί υποψήφιοι για θεραπεία ανοσοθεραπείας επειδή έχουν μεγάλο αριθμό αλλαγμένων πρωτεϊνών και παρέχουν μεγάλο αριθμό πιθανών στόχων για επίθεση των Τ κυττάρων. Το Pembrolizumab, ένας αναστολέας αποκλεισμού σημείων ελέγχου που ενεργοποιεί τα Τ κύτταρα αναστέλλοντας την πρωτεΐνη PD-1, έχει λάβει έγκριση από τον FDA τα τελευταία χρόνια για τη θεραπεία διαφόρων τύπων όγκων με υψηλή TMB.
Ωστόσο, περαιτέρω εξέταση ατόμων που έλαβαν αυτή τη θεραπεία διαπίστωσε ότι παρά το γεγονός ότι οι όγκοι τους είχαν υψηλό μεταλλατικό φορτίο, περισσότεροι από τους μισούς απέτυχαν να ανταποκριθούν αποτελεσματικά ή έδειξαν μόνο σύντομες απαντήσεις. Η ομάδα του MIT προσπάθησε να κατανοήσει γιατί ορισμένοι ασθενείς ανταποκρίνονται πιο αποτελεσματικά από άλλους δημιουργώντας μοντέλα ποντικιών που μοιάζουν πολύ με την ανάπτυξη όγκων υψηλής TMB.
Αυτά τα μοντέλα ποντικιών φέρουν μεταλλάξεις σε γονίδια που προάγουν την ανάπτυξη καρκίνου του παχέος εντέρου και του πνεύμονα, καθώς και μια μετάλλαξη που απενεργοποιεί το σύστημα επιδιόρθωσης ασυμφωνίας DNA καθώς σχηματίζονται αυτοί οι όγκοι. Οι όγκοι κατά συνέπεια αναπτύσσουν πολλές περισσότερες μεταλλάξεις. Οι ερευνητές έμειναν έκπληκτοι όταν έμαθαν ότι κανένα από τα ποντίκια δεν ανταποκρίθηκε θετικά στο φάρμακο αναστολέα αποκλεισμού σημείων ελέγχου που τους χορηγήθηκε.
«Διαπιστώσαμε ότι απενεργοποιήσαμε πολύ αποτελεσματικά τη διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA, η οποία οδήγησε σε πολλές μεταλλάξεις. Οι όγκοι είχαν την ίδια εμφάνιση με κακοήθειες στους ανθρώπους, αλλά η διήθηση των Τ-κυττάρων δεν ήταν αυξημένη και δεν ανταποκρίθηκαν στην ανοσοθεραπεία, σημειώνει ο Peter Westcott, επίκουρος καθηγητής στο Cold Spring Harbor Laboratory.
Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι ο λόγος αυτής της έλλειψης ανταπόκρισης είναι ένα χαρακτηριστικό όπως η ενδοογκική ετερογένεια. Αυτό δείχνει ότι αν και οι όγκοι έχουν μια ποικιλία μεταλλάξεων, τα περισσότερα άλλα κύτταρα τυπικά δεν έχουν τις ίδιες αλλαγές με τα καρκινικά κύτταρα. Επομένως, κάθε μετάλλαξη καρκίνου είναι «υποκλωνική» ή εκφράζεται σε μικρό αριθμό κυττάρων.
Οι ερευνητές έχουν εξερευνήσει τι συμβαίνει σε άλλες μελέτες όταν διαφοροποιούν την ετερογένεια των όγκων του πνεύμονα σε ποντίκια. Οι αναστολείς αποκλεισμού σημείων ελέγχου έχει ανακαλυφθεί ότι είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί σε όγκους με κλωνικές μεταλλάξεις. Συνδυάζοντας καρκινικά κύτταρα με διάφορες μεταλλάξεις, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η θεραπεία έγινε λιγότερο αποτελεσματική καθώς αυξανόταν η ετερογένεια.
Σύμφωνα με τον Westcott, αυτό υποδηλώνει ότι η ενδοογκική ετερογένεια στην πραγματικότητα συγχέει την ανοσολογική απόκριση και ότι οι ισχυρές αποκρίσεις αποκλεισμού του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου παρατηρούνται πραγματικά μόνο σε περιπτώσεις κλωνικών όγκων.
Σύμφωνα με τους ερευνητές, τα Τ κύτταρα δεν φαίνεται να συναντούν αρκετές συγκεκριμένες κακοήθεις πρωτεΐνες ή αντιγόνα για να ενεργοποιηθούν. Όταν οι ερευνητές εμφύτευσαν όγκους σε ποντίκια με υποκλωνικές ποσότητες πρωτεϊνών που συνήθως πυροδοτούν μια ισχυρή ανοσολογική απόκριση, τα Τ κύτταρα απέτυχαν να γίνουν αρκετά ισχυρά για να επιτεθούν στον όγκο.
Σύμφωνα με τον Westcott, όταν τα καρκινικά κύτταρα έχουν χαμηλό ποσοστό κλωνοποίησης, εξαφανίζονται εντελώς και το ανοσοποιητικό σύστημα δεν μπορεί να τα εντοπίσει. «Διαφορετικά, θα μπορούσατε να έχετε αυτά τα έντονα ανοσογόνα κύτταρα όγκου που θα πρέπει να οδηγήσουν σε μια βαθιά απόκριση των Τ-κυττάρων», λέει. «Τα κύτταρα Τ δεν είναι επαρκώς προετοιμασμένα και δεν μπορούν να αναπτύξουν την ικανότητα να σκοτώνουν καρκινικά κύτταρα επειδή δεν υπάρχει αρκετό αντιγόνο που αναγνωρίζουν».
Για να προσδιορίσουν εάν αυτά τα ευρήματα θα ισχύουν για πραγματικούς ασθενείς, οι ερευνητές εξέτασαν δεδομένα από δύο μικρές κλινικές δοκιμές ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αναστολέα αποκλεισμού σημείων ελέγχου για καρκίνο του παχέος εντέρου ή του στομάχου. Αφού ανέλυσαν την ευθυγράμμιση των όγκων των ασθενών, ανακάλυψαν ότι οι ασθενείς των οποίων οι όγκοι ήταν πιο ομοιογενείς ανταποκρίθηκαν καλύτερα στη θεραπεία.
Σύμφωνα με τον Cortes-Ciriano, «η κατανόησή μας για τον καρκίνο βελτιώνεται συνεχώς, πράγμα που σημαίνει καλύτερα αποτελέσματα για τους ασθενείς». «Χάρη στην έρευνα αιχμής και τις κλινικές δοκιμές, τα ποσοστά επιβίωσης μετά από διάγνωση καρκίνου έχουν αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία 20 χρόνια. Αναγνωρίζουμε ότι ο καρκίνος κάθε ασθενούς είναι μοναδικός και απαιτεί εξατομικευμένη στρατηγική. Νέες μελέτες που μας βοηθούν να κατανοήσουμε γιατί ορισμένες θεραπείες για τον καρκίνο είναι αποτελεσματικές για ορισμένα άτομα αλλά όχι για όλα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στην εξατομικευμένη ιατρική.
Οι ερευνητές λένε ότι τα αποτελέσματα αυξάνουν επίσης την πιθανότητα ότι η θεραπεία ασθενών με φάρμακα που εμποδίζουν τη διαδικασία επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας DNA προκειμένου να αυξηθεί ο αριθμός των μεταλλάξεων που μπορούν να στοχεύσουν τα Τ κύτταρα μπορεί να μην είναι ευεργετική και να είναι επιβλαβής. Οι κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη για ένα από αυτά τα φάρμακα.
Εάν προσπαθήσετε να αντικαταστήσετε έναν υπάρχοντα καρκίνο που έχει ήδη μεγάλο αριθμό καρκινικών κυττάρων στην κύρια περιοχή και όπου άλλα μπορεί να έχουν εξαπλωθεί σε όλο το σώμα, θα δημιουργήσετε μια εξαιρετικά ετερογενή συλλογή καρκινικών γονιδιωμάτων. Και αυτό που δείχνουμε είναι ότι δεν υπάρχει ουσιαστικά καμία ανταπόκριση στη θεραπεία του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου παρουσία αυτής της σημαντικής ενδοογκικής ετερογένειας.
Πηγή: MIT News
📩 15/09/2023 10:14